Apoptose

Apoptose

Apoptose ist eine Form des programmierten Zelltods. Es ist ein "Suizidprogramm" einzelner biologischer Zellen. Dieses kann von außen angeregt werden (etwa durch Immunzellen) oder aufgrund von zellinternen Prozessen ausgelöst werden (etwa nach starker Schädigung der Erbinformation).

Apoptose ist der physiologisch ablaufende Tod von Zellen in einem mehrzelligen Organismus. Dieser dient in der Regel dazu, für die Entwicklung oder den Fortbestand des Organismus unnötige oder hinderliche Zellen gezielt zu entfernen.

Apoptose spielt bei der embryonalen Entwicklung, der Erhaltung der Gewebehomöostase sowie bei der Elimination geschädigter und potenziell für den Gesamtorganismus gefährlicher Zellen (z.B. Virusinfektion, Genommutation) eine wesentliche Rolle.

Abgrenzung zur Nekrose

Im Gegensatz zur anderen Form des Zelltods, der Nekrose, wird die Apoptose von der betreffenden Zelle selbst aktiv durchgeführt und ist somit Teil des Stoffwechsels der Zelle. Dadurch unterliegt diese Form des Zelltods strenger Kontrolle und es wird gewährleistet, dass die betreffende Zelle ohne Schädigung des Nachbargewebes zugrunde geht.

Im Unterschied zur Nekrose spielen bei der Apoptose proteolytische Enzyme, sogenannte Caspasen, eine zentrale Rolle.

Apoptose und Nekrose lassen sich normalerweise optisch leicht unterscheiden: Während bei der Apoptose ein Schrumpfen der Zelle einsetzt und ein Abbau der DNA durch Endonukleasen in definierte Stücke stattfindet, schwillt bei der Nekrose die Zelle an, wobei deren Zellmembran zerstört wird. Als Folge kommt es zu lokalen Entzündungen, da Cytoplasma und Zellorganellen in den Extrazellularraum freigesetzt werden, welche durch Fresszellen (Makrophagen) beseitigt werden müssen. Im Vergleich zur Nekrose ist die Apoptose die häufigere Form des Zelltods.

In bestimmten Fällen lassen sich Apoptose und Nekrose allerdings nicht scharf voneinander trennen. Der Übergang zwischen beiden Formen des Zelltods ist dann fließend und wird Aponekrose genannt.

Im Unterschied zur Nekrose kommt es bei der Apoptose nicht zu einer wesentlichen Freisetzung zytosolischer Zellbestandteile, sodass eine Entzündungsreaktion ausbleibt. Benachbarte Gewebemakrophagen oder Epithelien räumen apoptotische Zellreste sehr schnell ab, sodass selbst eine hohe Rate an apoptopischer Zellen in Geweben morphologisch leicht übersehen werden kann.

Ablauf der Apoptose

Neben der gesamtzellulären Schrumpfung kondensiert und aggregiert das Chromatin und wird zugleich von Endonukleasen an den zwischen den Nukleosomen gelegenen ungeschützten Bereichen gespalten. Dadurch entstehen die typischen DNA-Fragmente mit Größenunterschieden von etwa 200 Basenpaaren, die sich in der Gelelektrophorese leiterartig auftrennen lassen (DNA-laddering). Unter Einfluss der Proteasen geht die Zellmembranstabilität verloren (Zeiose) und es entstehen durch Abschnürung kleine membranumhüllte Bläschen (Blebbing; apoptotic bodies). Durch Verlust der Asymmetrie der Membran kommt es zur Lokalisation von Phosphatidylserin an der Zelloberfläche.

"Zellen, die durch Apoptose sterben, erfahren charakteristische morphologische Veränderungen. Sie schrumpfen und verdichten sich, das Cytoskelet fällt auseinander. Die Kernhülle zerfällt und das Chromatin im Zellkern kondensiert und zerbricht in kleine Stücke. ... Die Zelloberfläche der apoptotischen Körperchen wird chemisch verändert, sodass sie von einer Nachbarzelle oder einem Makrophagen (...) schnell einverlebt werden, bevor sie ihren Inhalt 'ausschütten' können. (...) Auf diese Weise stirbt die Zelle 'ordentlich' und wird rasch weggeräumt, ohne eine schädigende Entzündungsreaktion auszulösen. Weil diese Zellen so schnell verschlungen und verdaut werden, sieht man in der Regel nur wenige tote Zellen, auch wenn eine große Anzahl von Zellen durch Apoptose gestorben sind."

Bedeutung der Apoptose

Von außen angestoßene Apoptose erfolgt ausschließlich durch Rezeptoren der Zellmembran. Diese sogenannten "Todesrezeptoren" bilden eine Subfamilie der NGF(nerve growth factor)- und TNF(tumor necrosis factor)-Rezeptorfamilie. Sie haben eine hochkonservierte, ca. 80 Aminosäuren lange sogenannte "Todesdomäne" an der Innenseite der Zellmembran. Je nach Modelierung der Rezeptoren werden neben der Apoptose auch Differenzierung, Proliferation und Entzündungsreize vermittelt.

Wird von außen die Apoptose aktiviert, kommt es durch proteolytische Spaltung zur Aktivierung einer Kaskade von Proteasen. Aufgrund eines Cystein im Zentrum und der Fähigkeit dieser Proteasen, nach einem Asparat zu spalten, weren sie als "Caspasen" (Cytein-Aspartasen) bezeichnet. Am Todeskomplex selbst wird die inaktive Procaspase-8 zunächst autokatalytisch gespalten, die dann weitere Effektorcasparpasen, z.B. Caspase-3, aktiviert. Die Effektorcaspasen spalten schließlich integrale Zellbestandteile, wie z.B. Proteine des Zytoskeletts (Aktin) und der Kernmembran (Lamin). Im Endstadium kommt es schließlich zur von DNasen und RNasen.

Durch die Mitarbeit der Mitochondrien an der Apoptose werden insbesondere Zellen elemeniert, die aufgrund einer Schädigung (z.B. Hypoxie, Strahlen, Intoxikation oder fortgeschrittener Alterung ihren Stoffwechsel nicht mehr ausreichend aufrechterhalten können und damit zur Belastung oder gar Gefahr des Gesamtorganismus werden.

Bei höheren, vielzelligen Organismen spielt die Apoptose im Rahmen der normalen Embryonalentwicklung eine fundamentale Rolle bei allen wichtigen Vorgängen wie Implantation, Organogenese, Involution und Metamorphose. So sterben z.B. bei der Entwicklung des ZNS mehr als die Hälfte aller embryonal angelegten neuronalen Vorläuferzellen apoptotisch ab. Andere Organe, wie z.B. die beim Menschen nur rudimentär angelegte Vorniere, verschwinden vollständig mittels Apoptose.

Bei der Homöostase von Wechselgeweben, deren differenzierte Zellen ständig aus Stamm- und Vorläuferzellen nachgebildet werden, ist die Elimination von Zellen durch Apoptose von großer Bedeutung. Durch das Immunsystem werden durch Apoptose autoreaktive oder nutzlose Immunzellen beseitigt, u.a. diese:

• T-Zellen im Tymus, deren Rezeptoren mit körpereigenen Peptiden und MHC reagieren
• B-Zellen nach misslungenem Rearrangement eines Immunglobulingens
• T- oder B-Lymphozyten nach erfolgreichem Ablauf einer Immunantwort

Die Apoptose (AICD = Activation Induced Cell Death) wird über einen Transmembranrezeptor (DC95) ausgelöst. Er verhindert, dass sich klonale Lymphozyten im Lymphknoten oder in der Milz anhäufen. Im Falle einer mangelnden Funktion des DC95-Rezeptorsystems kommt es zu einer Lymphadengophatie mit Autoimmungsymptomen.